一位是作风矫健、机智幽默的联邦特工威斯特（威尔·史密斯 Will Smith 饰），一位是爱耍聪明的易容大师高登（凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰），这两个看似一山不容二虎的狠角色却被总统同时召见了，原因是授命他们一同追捕一名神秘毒辣的科学家连环杀手威斯特和高登只好在摩擦碰撞中培养默契，竟然很快成为一对绝配拍档。经过调查，两人发现原来幕后黑手竟然是曾经的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉纳 Kenneth Branagh 饰），他因在一次实验中失去双腿，只好永久呆在轮椅上，然而残缺的个性与对社会的怨恨让他开始到处作乱，甚至发明了一架巨型的蜘蛛机器滥杀无辜，并企图谋杀总统，统治美国。危机迫在眉睫，威斯特和高登分头来到新奥尔良，驾驶着一列布满机关的火车迎战蜘蛛博士，一场古怪武器间的斗智斗勇已悄然展开……